Ambientato nel 1912, BioShock Infinite ci mette nei panni di Booker DeWitt, un agente che ha il compito di trovare una donna chiamata Elizabeth, imprigionata da qualche parte nella città volante di Columbia. Quando Booker raggiunge il luogo designato, però, si trova nel bel mezzo di una sanguinosa guerra tra fazioni, risultato delle politiche assolutistiche applicate fino a quel momento.

A differenza dei primi due episodi di BioShock, in cui ci trovavamo ad esplorare gli scenari oscuri e claustrofobici di Rapture, BioShock Infinite ci propone per la prima volta un'ambientazione aperta e ariosa, seppure non meno insidiosa.

Saranno infatti molteplici gli avversari che dovremo affrontare, alternando scontri ravvicinati e colpi dalla distanza, sfruttando dinamicamente anche le skyline per spostarci in modo rapido da una zona all'altra nel bel mezzo di uno scontro.

La gestione dei poteri nel gioco presenta alcune differenze rispetto alle modifiche genetiche viste in passato, perché Booker può scegliere di impiantarsi un'abilità speciale piuttosto che un'altra, ma ogni scelta avrà delle conseguenze e non sarà possibile modificarla in corso d'opera.

Due le principali categorie di poteri: Vigor e Nostrum. La prima ci consente di utilizzare telecinesi, manipolazione elettrica e controllo sugli animali, la seconda di sfruttare capacità passive per aumentare la forza e la resistenza del personaggio.

La presenza di Elizabeth da un certo punto in poi garantirà inoltre un set di abilità extra, visto che la ragazza possiede poteri speciali che possono essere combinati con quelli di Booker per ottenere manovre di straordinaria potenza, con cui magari affrontare i temibili boss presenti nel gioco.