La storia si colloca come un prequel rispetto ai vecchi capitolo e mette in scena un Dante più giovane e completamente rivisto stilisticamente, caratterizzato da un look decisamente diverso dal tenebroso cacciatore dalla lunga chioma bianca a cui eravamo abituati, mantenendone però inalterata la strafottenza.

La storia narra dell'incontro di Dante con il gemello Vergil, a capo dell'Ordine, una sorta di organizzazione sovversiva segreta e dell'impegno congiunto dei due fratelli nephilim (nati dall'unione tra un demone e un angelo) per soverchiare il dominio di Mundus, un potente demone che controlla il mondo degli umani attraverso media, finanza e beni di consumo.

La struttura del gioco riprende quella classica della serie, ovvero un action game di tipo hack and slash ad ambientazione pseudo-horror, inserendovi alcune sezioni platform e d'esplorazione che ne approfondiscono il level design.

Attraverso l'uso di varie tipologie di armi bianche e da fuoco, il giocatore è chiamato a combattere contro orde di demoni cercando, oltre a sopravvivere e ripulire le zone, anche a farlo in maniera quanto più "stilosa" possibile.

Variando gli attacchi e inanellando combo complesse si aumenta infatti la valutazione del giocatore e il punteggio a fine livello.